在長生生物疫苗造假事件進(jìn)一步發(fā)酵的背后，另一藥品質(zhì)量事件也掀起了風(fēng)波：浙江華海藥業(yè)因降壓原料藥纈沙坦（Valsartan）中檢測出致癌雜質(zhì)，引發(fā)了全球范圍內(nèi)近 30 個(gè)國家的緊急召回。

更加令人感到困惑的是，多國在召回藥品的同時(shí)，還做出了讓正在服用相關(guān)藥品的患者不要停止用藥的建議。

這項(xiàng)看上去違背常識的建議顯然令人疑惑，但實(shí)際上，個(gè)中緣由遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜。

事件起源自 7 月 6 日：中國醫(yī)藥出口的代表性公司、全球范圍內(nèi)抗高血壓原料藥纈沙坦的主要制造商華海藥業(yè)，當(dāng)晚刊登了一則公告，表示“公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺”。

亞硝基二甲胺究竟是何方神圣？

N-亞硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA），又稱為二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN），是一種半揮發(fā)性有機(jī)物，也是多種工業(yè)生產(chǎn)的副產(chǎn)品。

NDMA 具有強(qiáng)肝臟毒性，被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）所屬機(jī)構(gòu)國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）列為 2A 類致癌物質(zhì)，即對人體致癌的可能性較高，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)充分的致癌性證據(jù)。對人體雖有理論上的致癌性，而實(shí)驗(yàn)性的證據(jù)有限，只能說明長期服用可能致癌。

IARC致癌物質(zhì)等級及舉例

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華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥主要銷往國外，因此歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）在當(dāng)?shù)貢r(shí)間 7 月 5 日發(fā)布公告，展開了對含有纈沙坦活性物質(zhì)藥物的審查，并表明在審查期間歐盟各國政府需要召回由浙江華海提供的含有纈沙坦的藥物。

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隨后德國、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多個(gè)國家相繼發(fā)布了召回公告。

截至 7 月 17 日，EMA 表示含有來自浙江華海纈沙坦的藥品已全部召回，歐盟各地的藥店和供應(yīng)商不再提供這些藥品。美國 FDA 也展開了含有纈沙坦的藥品召回行動。

然而，各國的召回公告中都提到了看似不可思議的一個(gè)建議：正在服用含纈沙坦藥物的患者藥不能停。

美國 FDA 在召回中指出，對于患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員，由于纈沙坦是用于治療嚴(yán)重疾病的藥物，服用含有纈沙坦藥物的患者應(yīng)該繼續(xù)服藥，直到找到替代產(chǎn)品。

EMA 則在審查中表示，現(xiàn)在提供有關(guān) NDMA 對患者構(gòu)成可能的長期風(fēng)險(xiǎn)的信息還為時(shí)尚早，NDMA 雜質(zhì)的影響雖然需要進(jìn)一步評估，但沒有直接風(fēng)險(xiǎn)，建議服用纈沙坦的患者不要停止用藥，除非他們的藥劑師或醫(yī)生建議他們這樣做。

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既然 NDMA 是 2A 類致癌物質(zhì)，對人體致癌的可能性較高，為什么歐美相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在發(fā)布審查報(bào)告和召回公告的時(shí)候，還是建議正在用藥的患者不要停止服用呢？

實(shí)際上 NDMA 廣泛存在于日常食物、飲品、煙草、橡膠制品等物質(zhì)中，但含量極低，而啤酒、熏制食品、魚肉、食品加工廠、化妝品廠則是其重點(diǎn)潛在釋放源。NDMA 還是以氯或二氧化氯消毒自來水時(shí)的可能副產(chǎn)物，美國環(huán)境保護(hù)署（United States Environmental Protection Agency，US EPA）已規(guī)定：日常飲用水中的 NDMA 最大容許濃度為 7 納克/升。

熏肉烤肉中也含有 NDMA

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荷蘭藥物評價(jià)委員會（Medicines Evaluation Board，MEB）表示：使用含有 NDMA 雜質(zhì)的藥物時(shí)，患者實(shí)際患上癌癥的可能性很小，與經(jīng)常食用烤肉導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

瑞典藥品署（Medical Products Agency，MPA）和挪威藥物署（Norwegian Medicines Agency，NMA）表示：NDMA 是我們每天都可能少量接觸到的一種物質(zhì)，比如食用熏制食品。

“吃一口即命喪黃泉”的說法未免過于駭人聽聞，高血壓患者在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下也不能隨意換藥停藥，NDMA 雖然是 2A 類致癌物質(zhì)，目前也沒有出現(xiàn)因服用此次事件中的藥品而出現(xiàn)健康問題的例子，“藥不能?！笔嵌鄧C合多方面因素給出的科學(xué)建議。

那么，NDMA 這一引發(fā)召回事件的“罪魁禍?zhǔn)住?，到底是如何出現(xiàn)在華海藥業(yè)制造的纈沙坦中的呢？

在最早的公告里，華海藥業(yè)表示雜質(zhì)來源是纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的，“且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。”但在同一天內(nèi)，纈沙坦專利的曾經(jīng)擁有者——全球制藥巨頭諾華（Novartis）公司卻表示，該公司經(jīng)自查纈沙坦產(chǎn)品并無 NDMA 雜質(zhì)殘留。

要了解這一糾葛，首先要明確纈沙坦是原料藥而非制劑藥。

原料藥指用于生產(chǎn)各類制劑的有效成份，是由化學(xué)合成、植物提取或生物技術(shù)所制備的，無法直接服用，需要進(jìn)一步加工。而制劑藥是可以直接用于防病治病的一類藥品，根據(jù)藥典、藥品標(biāo)準(zhǔn)、制劑規(guī)范等規(guī)定的處方加工或提取后制成的。

纈沙坦作為一款高效的抗高血壓類藥物，在全球范圍內(nèi)廣泛使用， 2012 年 9 月諾華擁有的纈沙坦專利到期之后，美國 FDA 批準(zhǔn)其他制造商生產(chǎn)其仿制藥，華海藥業(yè)就是其中之一。在生產(chǎn)纈沙坦仿制藥的工藝上，華海藥業(yè)也在 2012 年做出了改變。

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EMA 、美國 FDA 和英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管署（MHRA）在 7 月 17 日的審查公告表示， NDMA 是華海藥業(yè)未在常規(guī)檢測中發(fā)現(xiàn)的意外雜質(zhì)，是華海藥業(yè)在 2012 年工藝變更后產(chǎn)生的。而該藥廠在改變工藝之前通過常規(guī)方法生產(chǎn)的纈沙坦，并未發(fā)現(xiàn)致癌物質(zhì)，目前詳細(xì)的制造工藝和流程信息正在收集中。

針對這一消息，華海藥業(yè)在 7 月 23 日發(fā)表的澄清聲明中稱：“ NDMA 雜質(zhì)是使用公司現(xiàn)行注冊工藝正常生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì)，公司的工藝變更均經(jīng)過各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，在符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的前提下合規(guī)生產(chǎn)。”

由于檢測技術(shù)受限，各國的注冊法規(guī)并沒有制定纈沙坦中 NDMA 雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

華海藥業(yè)則在公告中表示，“公司正積極地與包括美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行主動溝通，希望盡快能夠制定出（纈沙坦）原料藥中關(guān)于 NDMA 雜質(zhì)可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，公司正對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生雜質(zhì) NDMA。”

從雜質(zhì)發(fā)現(xiàn)到藥品召回，從工藝改進(jìn)到標(biāo)準(zhǔn)制定，華海事件的曲折回旋將呈現(xiàn)一個(gè)怎樣的結(jié)果和未來，正如 NDMA 的長期作用一般，仍需要有關(guān)部門與機(jī)構(gòu)的進(jìn)一步研究調(diào)查，以及來四面八方的冷靜旁觀。